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作为朱元璋的皇太孙朱允文被大家传闻道，并不是朱元璋的亲身骨肉，亲身的其实是位公主，现在流落民间。耳闻这个消息的明太祖与燕王朱棣怀着不同的目的，希望找到这位真正的公主。于是他们分别派出了两大高手深入民间，探寻事实的真相。 这两大高手，一个是叫做名扬（陈坤 饰）的世家公子；一个是江湖侠客烈火（陈志朋 饰）。二人各自背负着重任游走民间，邂逅了实为公主的花鼓（曾宝仪 饰）。二人被花鼓开朗的性格和善良的心所打动，而二人更是知道了自己其实是同父异母的兄弟。可横在血亲关系面前的却是势不两立的敌对面。暗合着“靖难之变”的背景，关于友情、爱情、亲情的故事就此踏上征程。。承接前一辑的《妙手仁心》，两年后，风流不羁的黎国柱与冷静聪明的江新月，为延续两人的爱情，保持着亲密爱人却不愿同居的两性关系。江新月的弟弟江满月因艾滋病发已逝世，离去前数月，满月于街上拾回小狗仔仔，成为轮流寄养于各人家中的小狗。张创业与周淑茵已婚且于英国定居，而乐观多言的张家裕与凌少霞则于非洲穷乡中从事医疗工作。当周遭各人各有离合时，程至美仍坚守着他的岗位及人生态度，拯救病人于死亡边缘，每天盼望着昏迷两载的女友唐姿礼醒过来。一切在院长罗孝齐领导下，平淡如水，直至三位年轻医生的加入，为原有这班人添加了欢笑及动力，从而对自我及生命有进一步的了解。何心妍是富家女，跟同样出身豪门的风流医生林敏智本是恋人，但程至美的出现使她认识到什么才是细水长流的爱情。黎国柱和助手阮朗平日夕相对，二人最终经不起诱惑，背着江新月发展另一段感情。后来阮朗平对江新月感万分歉疚，宁愿独自离开中国香港。不久，远方传来阮朗平怀孕的消息，黎国柱知道后即推测自己就是孩子的父亲，情急下向江新月自揭偷情真相。杏林先锋再创生命奇迹，却无法抚平感情上的创伤。程至美和黎国柱这两位大国手，在医学上屡创奇迹，面对感情时却感到无能为力。。